波士顿剑桥中心的肯德尔广场，是众多Biotech企业的聚集地，也是全世界医药领域创新密度最高的地方。其中一栋建筑的内部，和波士顿其它有百年历史的建筑的古朴有些不同。
它崭新、洁净，充满现代化设计的内饰，一瞬间让人误以为来到了西海岸旧金山科技企业的内部。它是知名学府麻省理工学院项目的一部分，在创新和协作的概念下，MIT对这栋建筑进行了大规模的翻修和扩建，满足了一批商业实验室、Biotech进驻的需求。
在这栋建筑的11楼，2年前，有160多年历史的、总部在德国的公司拜耳出现在这一层。2022年6月，它成立了研究与创新中心，将现代生物制药最热门的精准分子肿瘤学和细胞基因疗法，放在了离麻省理工和哈佛大学最近的地方。
于是，身着正式西装的拜耳德国总部员工，和穿着一件衬衣就算正装的波士顿科学家、Biotech创始人们开始出现在这栋建筑的同一个会议室里。
拜耳并不是最早一批入驻肯德尔广场的MNC药企，甚至可以说非常晚：诺华、默克这两家在肿瘤学和免疫疗法领域最为亮眼的公司，分别在2003年、2015年就在此成立了研发中心。
而在2022年，在席卷全世界的创新药寒冬中，决定在波士顿成立创新中心，意味着拜耳这家在传统制药领域销售规模百亿美金的百年药企，要进行一场庞大、艰难但决绝的转身。
令人惊奇的是，拜耳这一转身并不笨重：去年，拜耳提交了8个新药临床试验申请，预计4个具有first-in-class潜力的药物将在2024年底前进入II期临床试验阶段。在人事革新上，拜耳更是在过去几个月开始采取全新运营模式，向着“以产品和客户团队驱动的组织”转型，将曾经的垂直管理变成了扁平化的小团队轮动作业。
无论是从管线选择，还是公司架构上，拜耳都在正在抛开pharma的架子，向一个真正的biotech看齐。
作为一家百年企业，同时曾经推出过阿司匹林这样的世纪大单品，拜耳这种打破传统的举动来源于近几年的业绩疲软。
2023年，拜耳总营收在全球药企排名中位列第六，但其制药业务收入仅为196.09亿美元，和其他MNC有着很大差距。同时，公司的问题还在于，产品在TOP10畅销药榜单上颗粒无收，公司一直缺少一个新的顶梁柱。
面对业绩焦虑，公司在3月的新闻发布会上指出，原因之一是处方药事业部的专利到期和产品线缺失——这是所有MNC共同的隐疾，但是药企们拿出的策略各不相同。辉瑞重新将业务聚焦在肿瘤线上，通过并购ADC明星公司参与进一个最大用药市场的厮杀；诺华则精选管线，一年时间将实体瘤项目从42个削减到了28个，将适应症尽量集中。
而拜耳的路线，又与他们不同。
即使面临种种压力，但公司依然在拓展创新药的赛道和更多可能性。除了上述提到的类似CGT这样的前沿领域，公司继续将资源倾斜在一些市场增速巨大的领域：比如女性健康，公司潜在first-in-class产品elinzanetant有助于解决绝经相关的中度至重度血管舒缩症状；在慢病领域，在看到心衰患者数量由于老龄化社会的倾向而逐年递增时，拜耳选择进入该研究领域，可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂维立西呱已经在多个国家和地区获批用于慢性心衰，非甾体高选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮用于心衰的大型III期临床研究项目MOONRAKER正在开展。另外，公司的心血管疾病新药口服因子XIa抑制剂asundexian正处于III期临床阶段，评估其用于卒中患者的疗效……
在上述市场巨大但竞争者极其激烈的慢病赛道，拜耳将未来押注到了风险高、一旦成功会有颠覆性收益的细胞和基因治疗领域——而这部分资源和团队，就在肯德尔广场的这栋建筑里。他们并非全部来自拜耳内部，有2019年收购的CGT领域的BlueRock；有作为外部孵化器的、看上去像一个现代潮流共享空间的Co.Lab剑桥。
拜耳Co.Lab共创平台全球负责人Friedemann Janus用数据揭示了他们外部合作的动力：“2015-2020年，被FDA批准的创新药中，只有28%不是来自于外部合作。”
01
前沿创新的案例：BlueRock
5月16日，BlueRock总裁、CEO Seth Ettenberg，出现在拜耳向外界宣讲创新管线的会议上。
穿着一件浅色衬衫的他，轻松的问从另一个国家过来参加会议的人，“龙虾卷好不好吃？”他发表演说，轻松有感染力，不像制药界大外企其它管理层站在演示屏幕旁一板一眼的演讲，他走到听众面前，踱来踱去，手势和表情极其丰富。像科技公司的创始人在投资人面前的演示，以一种自然的风格，将听众吸引。但幸运的是，如今他不用像其它同行一样，在创新药寒冬中，奔波焦虑于融资问题，BlueRock这家曾经的Biotech，已经是拜耳的一份子。
2019年，CGT领域还是是行业重要的投资阵地。当年夏天，拜耳完成了对细胞疗法公司BlueRock的收购。在经过五年资本的风雨飘摇后，当年的资产凋零了不少：曾经的当红新秀蓝鸟生物一度来到了破产边缘，许多MNC的CGT管线被无限后置。就是在这样的五年里，BlueRock却一直活跃。
公司的核心疗法DA01，用于治疗晚期帕金森病，于2022年1月开始第一个病人用药，如今已经进入Ⅱ期。2021年5月，公司与富士细胞和Opsis治疗公司建立了研发联盟，开发异基因iPSC衍生的眼病细胞疗法。另外，BlueRock还有多个处于临床前阶段的管线，涉及神经学、心脏病学、免疫学等。
作为一家CGT公司，BlueRock有别于行业整体氛围的活跃离不开拜耳的支持。自2020年以来，拜耳已为建立相关技术平台投资超过35亿欧元，用于研究、开发细胞和基因疗法，涉及心血管、神经学、罕见病等领域。
“我们可以继续利用过去的专长来进入到细胞基因疗法市场，包括和BlueRock以及Askbio这样的公司合作；同时我们也有飞跃计划（Leaps by Bayer），由风投部门界定如何将市场上新的技术加入我们既有的研发过程中，让我们在其中扮演孵化器的角色。这就是为什么下一代的CGT疗法很快可以在我们的大楼里开发出来。”Seth Ettenberg介绍说。
BlueRock的实验室也在这栋建筑里，参观者穿上隔离服，戴上眼镜和手套，小心翼翼进入一尘不染、充满细胞培养机器的实验室里。里面一个热情的女科学家，用放大屏幕给大家演示从干细胞培养的心脏细胞，在室温下，细胞懒洋洋的，她开玩笑地说“它们很害羞”，将细胞放到一个接近人体体温的机器几分钟后，重新出现在屏幕上的细胞，活跃了起来，她和观众们一起微笑、惊呼。
02
拜耳的三次转型
历史上的拜耳，已经经历过多轮转型。但这一次，和公司之前面临的都很不一样。
和很多MNC一样，拜耳同样从化工发家，也吃到了早期化学药黄金爆发期的红利。从上世纪开始，公司生产的阿司匹林就统治着整个非阿片类止痛药的市场，至今依然是全世界各地家庭医药箱的必备单品。另一款同样影响力巨大的药物苯巴比妥，则在推出后被广泛用于失眠、焦虑、癫痫和麻醉，一百年后仍然位于世界卫生组织的基本药物清单上。
可以说，拜耳这辆古老的马车，一直都在被这些大单品拉着往前跑。除了阿司匹林和苯巴比妥，公司的明星药品榜单上还有1975年推出的心血管药物硝苯地平，1976年推出的光谱抗菌药三唑酮，1986年推出的喹诺酮类抗生素环丙沙星……
但随着医药制造业水平的整体提高，拜耳的先驱者优势也在不停面临威胁。
1993年，德国为控制医疗保险基金的支出，开始对仿制药进行政策倾斜。与地方医保签订协议的药师，可以从仿制药销售中进行一定的抽成，而如果平行进口药比本国的专利药便宜10%或1马克，药师也可以自行为患者替换。这直接导致拜耳的国内药品营收下降超过20%。公司在1988-1993年间，销售额几乎停止增长。
在这种压力下，公司转型的策略是转移市场重心，将目光从欧洲转向美国和亚洲。拜耳开始花大价钱回购在美资产和商标，以10亿美元的价格从史克必成手中买回了Sterling Drug的北美和波多黎各OTC业务；公司还收购了丹佛仿制药巨头Schein pharma 29.3%的股权，使得在美根基更为扎实。
而在中国，拜耳的发展也很顺利。1994年，拜耳在中国的控股公司成立，主要负责协调技术转让和市场开发，并紧接着连续成立了12家合资企业。拜耳也在中国推出过很多明星产品，其中比较有名的就是拜唐苹，曾经占据了阿卡波糖六成的市场份额。
就这样，尽管成熟药品不断被仿制药蚕食市场，但拜耳凭借对新市场的持续开发，依然维持了自己的增长机器。2000年，为了纪念阿司匹林发明一百周年，公司把总部大楼设计成了一个巨型的阿司匹林药盒。那一年，公司药品销售收入57.1亿美元，增长22.7%，前途一片大好。
然而，在进入新的世纪后，新的问题也出现了。和其它巨头相比，拜耳的净利润水平较低，在当时仅稍稍高于5%。其中原因在于公司还保留一部分不挣钱的化工相关业务，而制药业务的主体也是一些价格亲民的大众药品。低水平的利润，虽然暂时无法击倒公司，但势必会让它在生物技术爆发时代的研发竞赛里被渐渐拖垮。
在这种情况下，拜耳开始了新一轮的转型——研发新时代的重磅创新药。其中的代表是利伐沙班和阿柏西普，前者的销售额在2020年达到45.15亿欧元，而后者在2022年达到了32.13亿欧元。可以说，凭着这两款药，拜耳正式进入以高价值药品为轴心的创新药转型时代。
2015年，拜耳年销售额突破460亿欧元，同时净利润也高调增长约18%，体量和速度并存，成为最被看好的MNC之一。但在风光背后，依然有危险存在：维持业绩增长的两款重磅药物均为联合开发，公司始终缺乏一款完全属于自己的核心药物。
联合开发也导致了一个重要问题：药品畅销让拜耳有了成长的机会，但作为合作对象、同时也是竞争对手的其它MNC也会借此成长，甚至成长得更快。
更何况曾经的摇钱树也即将枯萎：利伐沙班的专利在中国已到期，并将于2026年、2027年在欧洲和美国失去专利保护。阿柏西普的各项专利也将在今年开始陆续到期。受此影响，前者的销售额今年下滑9.6%，后者也增长乏力，仅同比上升0.5个点。
如今，整个生物制药行业都在呼唤更高风险、更具有差异化的创新投入。拜耳同样需要在研发上的跃进。
03
新的道路
拜耳近年来越来越看重药物研发的创新性，这一点从其收购对象的转变上最为明显。
2019年，公司10亿美元收购细胞治疗公司BlueRock；2020年，公司以40亿美元收购AskBio，成为探索基因疗法的起点；2021年，公司以20亿美元总价宣布收购Vividion，这是一家小分子药物发现公司，其平台致力于解锁传统上无法成药的靶点，从而开发精准疗法。
而精准疗法，是在5月12日拜耳处方药执行委员会成员、肿瘤事业部全球负责人Christine Roth的一场演讲中出现频率最多的词。她的母亲就是乳腺癌患者，已带病生存45年，癌症的治愈率，对她来说，不是一个冰冷的数字，而是亲情和陪伴。精准疗法，在商业和临床价值之外，包含沉甸甸的情感温度。极富感染力的Christine，用对这一疗法的热情感染着其它团队成员。
可以看出，拜耳在研发难度系数较高的蓝海赛道上不断加码。除了看重创新潜力外，拜耳选择这些前沿biotech的另一个原因在于：前沿领域的创新公司例如Vividion，往往自带独特的平台技术，可以事半功倍。
平台技术在公司项目早期的管线筛选上帮了大忙。“我们在过去5年的发展战略变化之一是：在每个开发项目里，我们都会和强大的生物识别技术结合，因为我们的目标始终是确保能够将正确的药物与正确的患者相匹配。”Christine Roth介绍说。
这样做有两个好处：其一，通过生物标记物知道哪些患者最有可能从药物中受益，从而选择最有可能受益的患者进行临床试验，提高临床成功率和获批概率；其二，避免患者在临床过程中摄入不必要的毒性，或是因为无效治疗而花费不必要的时间。”
正是在这种思路下，拜耳在今年迎来了一个小小的里程碑：今年2月，FDA授予公司产品BAY 2927088突破性疗法的认定，用于治疗携带HER2（ERBB2）激活突变的非小细胞肺癌患者。这次认定基于药品的I期数据，目前市面上尚未有其他获批疗法。因此，这也可以看成是拜耳以特定基因组标志物为特征的创新疗法治疗癌症的一次试水胜利。
未来，拜耳还有更多的肿瘤管线，将借助平台技术进入公众视野。
比如公司借助Vividion平台进行早期研发，在过去六个月中将两个备受瞩目的癌症项目（KEAP 1激活剂和STAT 3抑制剂）推进了I期临床试验阶段。在前不久结束的AACR上，拜耳宣布用于前列腺癌治疗的下一代靶向α疗法BAY 3563254，其首次人体I期已经开始给药。
因此，尽管拜耳的创新药管线数量在一众MNC中算不上多，但从靶点选择和技术手段上来看，公司都在追求最新的解法和最细的分类，避免在已经过载的赛道中内卷。这种选择，也增加了公司未来在一个个细分领域中拔得头筹的机会。
04
创新的商业价值
在行业内，传统的创新方式是循序渐进式：大部分的MNC都会保留一定的微创新项目，为前沿创新的高风险保底。但这种做法也带来了一定的弊端：产品线过于臃肿，资源无法集中，当资本环境变差时，具有更高创新价值的管线往往要给更成熟、但也更保守的管线让步。
在这个意义上，拜耳走的是一条截然不同的路。“我们对于疾病治疗的概念，是尽量减少患者对药物的依赖，这个是我们做基因疗法想要达到的目的：对疾病进行有效的控制，那患者就不需要其它额外的药物了。”AskBio充血性心衰科学负责人Roger Hajjar说。
就在上个月，被拜耳收购的基因治疗公司AskBio宣布，FDA已授予AB-1002快速通道指定——这是一种一次性给药基因疗法，用以治疗充血性心力衰竭。
据估计，全球心力衰竭患者约6400万。在中国25岁以上人群的患病率为1.1%，这意味着中国25岁以上人群中患者人数估计超过1200万。心力衰竭也是全球65岁以上患者住院的首要原因。据统计，30天内心衰再住院的比例为24%,1年内心衰再住院的比例为60%——这意味着：拜耳的一次性给药疗法可以极大程度上降低的治疗时间和治疗成本，具有极高的市场竞争力。
由基因治疗的例子可以看出：拜耳的大胆创新建立在对患者和市场的扎实认知之上。而这种由灵敏的商业嗅觉开路的创新模式，也体现在拜耳的区域性策略上。
“拜耳在中国取得的进展，主要体现在就是我们在前列腺癌和胃肠道肿瘤上的创新，我们的目标就是希望成为这两个领域的领袖。”Chritine Roth说。2021年，拜耳的口服新一代雄激素受体抑制剂达罗他胺在中国上市，用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌。2023年，其激素敏感性前列腺癌国内获批，前列腺癌适应症进一步拓宽。
针对中国高发的胃肠道肿瘤，拜耳早在2008年就在中国上市第一个肝癌靶向药物索拉非尼，为了解决肝癌耐药问题，于2017年再次把肝癌二线靶向治疗药物瑞戈非尼带到中国。2022年，拜耳在中国推出一款不限癌种的NTRK基因融合抑制剂拉罗替尼，打破了癌种的局限，也可用于治疗突变型肠胃道癌症。
“在产品团队形成的早期，我们需要确保引入市场洞察力。”拜耳高级副总裁兼肿瘤开发负责人Tara Frenkl博士说。“首先，我们要确保某个想法是有潜在市场的，如果团队需要专业知识，公司其它部门可以对其进行支持。同时，产品团队和实验室之间必须有很好的沟通，以便实验室就能够随时传达他们的进度。”
正是这种以产品团队为中心、串联起各部门资源的工作方式，使得拜耳在转型过程中能够以市场为前提，做出具有商业化价值的创新选择。通过从内到外、从人到药的改变，这家百年药企不仅正在逐步适应行业的时代特色，同时也在引领和启示着一种MNC发展的新可能。
05
拜耳创新与中国
在5月12日到14日的拜耳媒体活动中，几乎每一个拜耳高管提到所专注的赛道时，都特地强调中国巨大的患者基数。
“中国新增前列腺癌病例占全球的8.2%”；
“全球范围内，每4例胃肠道肿瘤患者中有1例来自中国”；
“中国约有1200万名心衰患者”；
在庞大的数据背后，拜耳用产品和临床实验，完成了一家百年企业和中国市场的链接。
Christine Roth在这个行业已接近20年，她回忆，在10到12年前，跨国制药公司很难将中国纳入全球临床研究。这些跨国公司往往在中国单独进行试验，这意味着创新药往往比其他国家晚3到5年才进入中国市场。
但在中国药监系统开启一系列改革后，尤其2017年，中国加入了国际人用药品注册技术协调会（ICH），进一步促进了中国临床试验标准与国际接轨，加速了中国参与全球临床试验的速度，越来越多的跨国药企将中国纳入全球的临床实验中。
以拜耳研发管线中的创新药——前列腺癌领域的重磅药品达罗他胺为例，转移性激素敏感性前列腺癌新适应症中美批准时间差缩短到了7.5个月，并于同年成功续约新版国家医保目录并新增适应症。
在药物销售市场和临床试验之外，波士顿剑桥肯德尔广场的拜耳共创平台Co.Lab剑桥，在万里之外的上海已开启同样的Co.Lab——这或许是拜耳与中国Biotech、科学家们将要开启的链接。
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