癌症的发生通常源于关键遗传突变的逐步积累，这些突变驱动细胞生长失控、破坏调控机制。研究表明，这类突变可能在临床症状显现前的数十年即已开始。例如，卵巢癌可能在生命早期即发生全基因组加倍，透明细胞肾癌则常伴随3p染色体臂的丢失【3】。然而，日本原子弹幸存者的流行病学数据却显示，CML的发病高峰通常出现在辐射暴露后的10年内【4】，这一现象提示，BCR::ABL1驱动的克隆扩张及其向CML发展的过程，可能遵循一套区别于其他成人恶性肿瘤的独特分子机制与时间动力学。
此外，体细胞突变在造血细胞中以近乎恒定的速率积累，形同一种“生物钟”【5】。这种突变模式为每个细胞赋予了独特的遗传标签，可用于构建系统发育树，从而追溯细胞之间的祖先关系与演化路径。这一技术手段为我们提供了强有力的工具，以高精度解析健康造血系统及血液系统恶性肿瘤中的克隆动态与演化过程。
近日，英国维康桑格研究所 (Wellcome Sanger Institute) Jyoti Nangalia实验室等合作在Nature杂志发表了题为Timing and trajectory of BCR::ABL1-driven chronic myeloid leukaemia的研究文章，通过对9名CML患者共1,013个造血克隆进行全基因组测序，系统揭示了BCR::ABL1驱动CML的遗传机制与时间轨迹。研究发现，BCR和ABL1断裂点并不局限于内含子，有时需通过外显子跳跃形成融合转录本。BCR::ABL1克隆扩张始于确诊前3–14年，增长速率极高，突变积累和端粒缩短反映出异常的细胞分裂活性。扩张速度与确诊时间呈负相关，表明快速扩张易致早期症状。BCR::ABL1在一般人群中极罕见，其出现几乎可直接对应CML的发病，支持其为快速致癌事件。整体而言，该研究表明BCR::ABL1诱发了一种快速的致癌过程，这与其他癌症缓慢演化的路径显著不同。
作者采集了9名携带BCR::ABL1易位与典型融合转录本（e14a2或e13a2）的慢性期CML患者在确诊及治疗期间的血液或骨髓样本，体外扩增单核细胞后进行全基因组测序，分析834个全基因组，揭示了BCR::ABL1融合点的复杂结构，包括缺失、重复及非模板插入等。部分融合基因具有非典型断点，但仍能通过剪接形成功能性转录本。阳性克隆中少数携带ASXL1或RUNX1突变，可能影响预后；而阴性克隆中则富集DNMT3A、TET2等突变，但这些与CML关系不显著。
接下来作者通过对9名CML患者的造血细胞进行系统发育分析，探究了体细胞突变的共享和演化模式。作者发现突变数量随年龄增加，符合造血干细胞的“突变时钟”规律。年轻患者系统树呈“梳状”结构，老年患者则表现出更多克隆扩张，提示随年龄增加克隆竞争加强。BCR::ABL1阳性分支通常起源较晚，但快速扩张，显示其在单一致病事件驱动下即可迅速演化为CML。
进一步分析发现，BCR::ABL1阳性克隆每年积累约90个突变，显著高于阴性克隆的18个，表明其高分裂速率而非新突变过程所致。BCR::ABL1阳性分支中特征性SBS1和CpG位点C>T突变比例升高，反映甲基化胞嘧啶脱氨增加，与快速细胞分裂相关。CML起源细胞在转化前突变模式与正常HSPCs无异，转化发生在BCR::ABL1分支末端。即便确诊多年后仍存在BCR::ABL1阳性克隆，若其分裂速率正常，则可能受到TKI的抑制或表观遗传机制调控。因此，CML细胞突变负荷增加源于分裂加速，而非新突变机制。端粒长度分析显示，BCR::ABL1阳性HSPCs端粒显著缩短，且独立于年龄因素，凸显了其高分裂活性。
通过突变建模与系统发育分析，作者估算了克隆扩张开始时间与速率。结果表明，年轻患者从BCR::ABL1克隆起始至确诊仅需3–4年，年增长率高达千万倍；中年患者增长速率次之；老年患者扩张周期更长但增速较慢。快速扩张者常难以获得早期分子缓解，而扩张缓慢者治疗反应更好。CML症状出现与克隆规模密切相关，暗示达到阈值后即表现为临床疾病。
尽管BCR::ABL1融合在系统树中位置靠近末端，但其确切发生时点仍难精确定位。多项证据支持BCR::ABL1融合为晚期单次事件，并非长期静默克隆的产物。All of Us队列分析发现，健康人群中BCR::ABL1极为罕见（0.019%），与CML患病率一致，进一步支持其非克隆性造血驱动因素。
CML晚期进展则涉及BCR::ABL1克隆内获得的其他驱动突变（如RUNX1、ASXL1等）及染色体变异（如+8、i(17q)）。研究分析4名晚期患者样本，作者发现新增突变取代早期克隆，并推动疾病演化。一名81岁患者在急变期表现出典型的多克隆进化与谱系转化现象，突显基因组不稳定性在晚期CML中的关键作用。可见，晚期CML由BCR::ABL1克隆内额外突变驱动，增强选择优势，导致快速进展。
综上所述，本研究通过对CML患者大量造血克隆的全基因组测序，深入解析了BCR::ABL1驱动的致癌机制及其独特的时间轨迹。研究发现CML起源于单一的致病事件，随后迅速扩张，其演化过程显著不同于多数癌症的缓慢进展特征。该工作不仅丰富了我们对CML起源与发展的理解，也为精准干预策略提供了理论依据，同时展现了单克隆全基因组测序在解析血液系统恶性肿瘤演化机制中的独特价值。
