NMPA于2023年10月23号发布了“国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）”，更新了对MAH委托生产的要求。
该文件是对药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定（2022年第126号）（以下简称《监管规定》）的进一步补充和完善。本文对比了该文件与2023年5月NMPA发布的“关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）”的主要变化，供读者参考（10月24号NMPA发布了药品上市许可持有人委托生产现场检查指南（药监综药管〔2023〕81号），相应要求与上述文件相同，本文不再赘述）。
严格委托生产的许可管理
省级药品监管部门对（B类许可证）申请人开展现场检查的重点
主要变化：新增关键岗位人员在职在岗情况、申请人质量管理体系运行情况两项重点。
备注：《监管规定》和2010版GMP均要求关键岗位人员应当为企业全职人员。
备注：《监管规定》第十二条要求，持有人应当建立健全药品质量管理体系，涵盖药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告等全生命周期过程；应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，持续改进质量管理体系，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。
委托生产无菌药品对关键人员从业经验的要求
主要变化：新增生产负责人的要求，与质量负责人、质量受权人相同，均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。
备注：《监管规定》中，对持有人关键岗位职责及要求进行了规定，从业经验方面，生产负责人要求有三年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，质量负责人要求有五年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，质量受权人要求有五年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。
委托生产无菌药品对关键人员从业经验的要求更高。
受托生产企业检查和委托方B类许可证核发申请受理
主要变化：明确了受托生产企业接受检查的流程，并要求受托生产企业所在地省级药品监管部门在签收申请材料后15个工作日内，依据药品GMP符合性检查结果出具是否同意受托生产的意见。并进一步明确了委托方许可证核发的流程：需根据受托方所在省局出具的同意受托生产的意见，才可以受理MAH B类许可证核发申请或者相关变更申请。
备注：药品生产监督管理办法（市场监管总局令第28号）第九条要求：省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理之日起三十日内，作出决定。
经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起十日内颁发药品生产许可证；不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门按照药品生产质量管理规范等有关规定组织开展申报资料技术审查和评定、现场检查。
两份文件对药品生产许可证的核发均作了时限要求，互为补充。
现场检查和药品注册核查检验的衔接
主要变化：新增一项要求：根据药品上市注册需要，新核发的药品生产许可证或者药品生产许可证新增生产范围、相应生产范围暂无产品取得上市许可的，应当在药品生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”。对于申报上市许可的申请未能获得批准的情况，要求从“省级药品监督管理部门依法撤销药品生产许可证，或者核减相关生产范围”修改为：“省级药品监管部门应当督促申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。”但文中未明确上市许可申请获得批准时，如何处理“（仅限注册申报使用）”的标注。
备注：药品生产监督管理办法（市场监管总局令第28号）第五十二条给出了对MAH及其受托生产企业进行上市前GMP符合性检查的要求，和上述要求互为补充。
中药注射剂、多组分生化药委托生产的要求
主要变化：删除“中药注射剂、多组分生化药的持有人应当具备自行生产能力”的要求，并对中药注射剂、多组分生化药委托生产的要求进行了详细描述，包括：MAH关键人员的从业经验、可委托产品的生产销售年限要求、受托生产企业生产年限要求、MAH应开展的研究、MAH对受托生产企业审核和年度审核的要求、MAH向省局递交资料的要求等。
备注：《监管规定》中说明了MAH对受托生产企业管理的一般性要求，如对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估、对受托方的质量管理体系进行定期现场审核等，应一同参考。
受托生产企业不良信用记录报告和审查
主要变化：新增对不良信用记录情形的说明，并对MAH进行报告、省局进行审查进行了详细规定。
备注：不良信用记录与抽检结果、GMP监督检查结果、严重违反药品监管法规行为或关键岗位人员失信有关，与食品药品监管总局关于推进食品药品安全信用体系建设的指导意见（食药监稽〔2015〕258号）中规定的，各级食品药品监督管理部门负责收集的信用信息（1. 基础信息；2. 行政许可信息；3. 监督检查信息；4. 产品检验抽验信息；5. 行政处罚信息；6. 表彰、奖励信息）有重叠。
备注：存在不良信用记录情形时，要求持有人派员驻厂对委托生产过程进行管理，这在药品上市许可持有人委托生产现场检查指南中也有体现，是检查要点之一。
强化委托生产的质量管理
持有人对受托生产企业管理的基本要求
主要变化：新增“持有人应当对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行评估，按规定与受托生产企业签订质量协议和委托生产协议；应当监督受托生产企业履行协议约定的义务，确保双方质量管理体系有效衔接；对受托生产企业的质量管理体系进行定期现场审核，确保生产过程持续符合法定要求”的描述。
备注：这段新增的描述与《监管规定》第十六条保持一致。这在药品上市许可持有人委托生产现场检查指南（2.4、2.5）中也有体现。
持有人对物料供应商的管理
主要变化：明确要求持有人应当对物料供应商进行评估批准，定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。
备注：这部分新增内容分别与《监管规定》第十六条（委托生产药品的，持有人……应当履行物料供应商评估批准、变更管理审核、产品上市放行以及年度报告等义务）和2010版GMP通则第二百五十五条（质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权）的要求保持一致。
持有人对入厂检验结果的审核
主要变化：新增持有人应定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核，确保相关物料符合药用要求和法定标准的要求。
备注：这在药品上市许可持有人委托生产现场检查指南（3.10）中也有体现。
季度风险研判
主要变化：要求持有人结合产品风险定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。
备注：《监管规定》第二十六条中，对季度风险研判提出了更具体的要求，如风险研判应由质量负责人组织，企业负责人应定期听取质量负责人质量管理工作汇报，充分听取质量负责人关于药品质量风险防控的意见和建议，对实施质量风险防控提供必要的条件和资源。这部分内容在两版检查指南中均有体现。
委托检验
主要变化：对受托方的现场考核由关注“检验能力”，修改为“条件、技术水平、质量管理情况”，删除“必要时对批检验记录进行审核，并开展实验室能力比对或检验数据比对等验证工作”的要求，新增MAH对受托检验的全过程进行监督的要求。
备注：文中对委托受托生产企业检验和委托第三方检验的情况进行了区分，而2010版GMP对委托检验也有详细要求，如：
第二百一十七条 质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。
第二百七十八条 为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。
第二百八十二条 委托方应当对委托生产或委托检验的全过程进行监督。
共线风险评估
主要变化：对共线风险评估提出了更细致的要求，如按照《药品共线生产质量风险管理指南》制定可行的污染控制措施、持有人应当定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查、受托生产企业应当积极配合，并在委托生产协议中明确双方责任义务。
备注：对共线管理的要求在检查指南中也进行了更新。
生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的重点工作
主要变化：生物制品删除了“疫苗、血液制品除外”的备注，措辞方面，由“要”改为“应当”，“生产用原料”修改为“生产用主要原料”。相关要求中，对持有人进行抽样检验的要求进行了修改，如“每半年生产不足10批次的……抽样检验1批次”修改为“生产成品不足10批次的年度，当年对……至少抽样检验1批次”，新增“发生重大偏差或者存在重大不良趋势的，持有人应当对主要原料、中间产品（原液）、成品的相关批次逐批抽样检验，并开展持续稳定性考察”以及“发生重大变更的，持有人应当在变更获批后至少对连续3批成品逐批抽样检验”的要求。
备注：应一同参考“四、 其他事项”（二十二）血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品依法不得委托生产；含麻醉药品复方制剂、含精神药品复方制剂以及含药品类易制毒化学品复方制剂依照有关规定不得委托生产；疫苗等有专门规定的，从其规定。
受托生产企业配合持有人的现场审核和抽查检验
主要变化：删除了“省级药品监督管理部门应当对受托生产企业接受持有人现场审计的情况进行检查，督促受托生产企业……”的描述。
备注：《监管规定》第十六条表示，……接受委托生产的药品生产企业应当严格执行质量协议，按照药品生产质量管理规范组织委托生产药品的生产，积极配合接受持有人的审核，并按照所有审核发现的缺陷，采取纠正和预防措施落实整改。
强化委托生产的监督管理
省级药品监管部门监督检查
主要变化：删除“对生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂、多组分生化药委托生产的持有人，每年实施全覆盖检查”的要求，检查要点新增组织机构建设及关键岗位人员设置情况、风险管理计划制定实施情况、培训考核工作开展情况等几项，对于生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的持有人，重点对持有人委托生产全过程质量管理情况开展监督检查。
备注：在检查指南（征求意见稿）中，新增的这几项内容均有体现，并非是新的检查点。
抽检计划
主要变化：要求对委托生产的无菌药品等高风险品种、儿童用药等重点品种，每年实施全覆盖抽检。
备注：《监管规定》第三十一条表示：省级药品监督管理部门应当根据药品监管的实际需要，制定药品质量抽查检验计划，明确抽查检验目标和重点；可以组织对原料药、相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器质量进行抽查检验。
同时应注意，药品生产监督管理办法（市场监管总局令第28号）第六十二条规定，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当依法将本行政区域内药品上市许可持有人和药品生产企业的监管信息归入到药品安全信用档案管理……监管信息包括药品生产许可、日常监督检查结果、违法行为查处、药品质量抽查检验、不良行为记录和投诉举报等内容。
对委托生产的无菌药品等高风险品种、儿童用药等重点品种，每年实施全覆盖抽检，抽检结果将归入到药品安全信用档案。
其他事项
不得委托生产的品种
主要变化：对不得委托生产的品种进行了说明：血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品依法不得委托生产；含麻醉药品复方制剂、含精神药品复方制剂以及含药品类易制毒化学品复方制剂依照有关规定不得委托生产。
备注：中华人民共和国药品管理法（主席令第三十一号）第三十二条规定，……血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。
药品生产监督管理办法（市场监管总局令第28号）第二十五条规定，疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产、检验必需的厂房设施设备，配备具有资质的管理人员，建立完善质量管理体系，具备生产出符合注册要求疫苗的能力，超出疫苗生产能力确需委托生产的，应当经国家药品监督管理局批准。
对持有人委托生产的建议
主要变化：新增“生物制品持有人委托生产的，鼓励优先选择应用信息化手段记录生产、检验过程所有数据的药品生产企业”的描述，新增“鼓励持有人通过信息化手段加强委托生产过程的质量管理，切实落实持有人全过程质量管理主体责任”的描述。
备注：“应用信息化手段”可参考疫苗生产检验电子化记录技术指南（试行）（2022年第1号）中的要求，该文件制定了在疫苗生产过程中，与疫苗生产、检验过程电子化记录相关的业务要求和技术要求。
监管措施
主要变化：细化了持有人和受托生产企业限期整改不到位或拒不整改的措施，明确了发现产品存在质量问题或者其他安全隐患的措施。
备注：应一同参考《监管规定》第三十二条：持有人应当配合药品监督管理部门的监督检查和抽查检验，并配合对相关方的延伸检查，不得拒绝、逃避监督检查，不得干扰、阻扰或拒绝抽查检验，不得伪造、销毁、隐匿有关证据材料，不得擅自动用查封、扣押物品。监督检查或者抽查检验发现不符合规定的，药品监督管理部门应当采取暂停生产、销售、使用、进口等措施控制风险；涉嫌违法犯罪的，应当及时依法查处或者移送司法机关。
结语
除《监管规定》外，本文件部分条款还应一同参考其他相关法规文件，如何在企业层面进行落地？今年10月份中国制药工程大会分会场1 MAH责任和合规中的一份报告或许可以提供参考：
报告展示了某企业落实监理规定（2022年第126号）的做法 ，示例如下：
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