问：我们是外用乳膏剂生产企业，做清洁验证时，PDE值怎么计 算或查询？
答：1、参考ICH Q3C、Q3D原则，关注化学四类溶剂残留限度和元素杂质残留限度和累积效应，并完善连续生产批次最大（最多批次）生产设备洁净状态跟踪数据。
2、如果是中药外用乳膏剂，参考《医疗用毒性药品管理办法》等有关要求，确定28种大毒药材和《中华人民共和国药典》中药册标注“大毒”药材（含饮片“大毒”）专属检验方法。
3、半数致死量仅用于清洁剂残留限度计算。
4、对于难以获得资料数据的物质，参考ICH相关指导原则，使用“自身对照法”确定1/1000、10ppm等限度值；或根据ICH相关指导原则直接使用“五十万分之一”自身对 照。
问：共线评估和清洁验证：PDE数据查不到的可以用哪些替代？
答：1、参考ICH Q3C、Q3D原则，关注化学四类溶剂残留限度和元素杂质残留限度和累积效应，并完善连续生产批次最大（最多批次）生产设备洁净状态跟踪数据。
2、参考《医疗用毒性药品管理办法》等有关要求，确定28种大毒药材和《中华人民共和国药典》中药册标注“大毒”药材（含饮片“大毒”）专属检验方法。
3、涉及“精神毒麻、易燃易爆、剧毒易制毒”原料，还需满足专项检查要求。
4、半数致死量仅用于清洁剂残留限度计算。
5、对于难以获得资料数据的物质，参考ICH相关指导原则，使用“自身对照法”确定1/1000、10ppm等限度值；或根据ICH相关指导原则直接使用“五十万分之 一”自身对照。
问：关于中成药生产企业，已有在产的品种中各生产线共线设备较多，药材前处理提取共线设备较普遍，如何分析评估和制定共线生产风险控制策略
答：1、参考ICH Q3C、Q3D原则，关注化学四类溶剂残留限度和元素杂质残留限度和累积效应，并完善连续生产批次最大（最多批次）生产设备洁净状态跟踪数据。
2、参考《医疗用毒性药品管理办法》等有关要求，确定28种大毒药材和《中华人民共和国药典》中药册标注“大毒”药材（含饮片“大毒”）专属检验方法。
3、除上述大毒药材（含饮片“大毒”） 外中药化学物质残留测试，通常使用TOC法。
4、实际工作中，还要关注设备微生物限度指标。
问：清洁验证过程中，擦拭法中棉签的如何选择合适的
答：1、清洁验证擦拭取样用工具名称，通常称作”取样拭子”
2、取样拭子头材质，确定是“棉纤维”的取样拭子称之为“棉签”。
3、擦拭取样研究，应满足被测物质取样回收率前提，选择自制取样拭子或市售成品取样拭子。
问：如果清洁验证报告中，所有的取样点检测均为未检出，是否需要对结果进行分析？
答：1、清洁取样测试，通常使用“擦拭法”取样。
2、完善擦拭取样验证管理，保证取样置信水平。
3、对于实际残留较低水平擦拭取样，可以考虑增加取样擦拭面积提升检出概率。
问：假设A产品的中间体1和中间体3共用其中一台反应罐，且中间体3的质量标准中又有对中间体1控制（要求≤0.1%），清洁验证中该反应罐是否还需要做中间体1对中间体3的清洁残留影响？残留限度要如何确定？
答：1、原料药、辅料生产，通常以“精烘包”工序作为主要残留评估工序管理。
2、“精制”工序之前中间体生产设备，根据质量标准要求，比对ICH Q3C、Q3D原则，关注化学四类溶剂残留限度和元素杂质残留限度和累积效应。
问：清洁验证过程中，是否要将清洁程序中最差的清洁参数条件来开展清洁验证？
答：1、清洁程序设定中的参数，需要满足程序运行最低要求和控制上限。
2、可以根据参数的数量和运行上下限区间范围，选择矩阵评估方式进行系统测试。
3、同时需要考虑：连续生产批次最大（最多批次）生产设备洁净状态跟踪数据，实践持续清洁确认管理。
问：辅料和原料药能否共线生产？如可以应该如何进行共线评估？
答：1、参考ICH Q3C、Q3D原则，关注化学四类溶剂残留限度和元素杂质残留限度和累积效应，并完善连续生产批次最大（最多批次）生产设备洁净状态跟踪数据。
2、辅料与原料生产需要满足生产许可证中“许可事项”管理，建议与企业所在行政地区上级主管部门沟通，确定管理实施细节。
3、涉及“精神毒麻、易燃易爆、剧毒易制毒”原料，还需满足专项检查要求。
问：原料药在做清洁验证时半数致死量难以找到来源和数据，是否可以使用指南中推荐的进行计算，通常设定5-500ppm （通常100ppm）？
答：1、参考ICH Q3C、Q3D原则，关注化学四类溶剂残留限度和元素杂质残留限度和累积效应，并完善连续生产批次最大（最多批次）生产设备洁净状态跟踪数据。
2、半数致死量仅用于清洁剂残留限度计算。
问：单一原料药生产，不涉及共线生产，清洁验证时可以只使用目视洁净方法吗？
答：1、不要狭隘理解共线生产，目视检查是很重要的清洁接受标准，执行清洁程序后，至少应当保证目视清洁，但通常目视检查不能作为清洁验证的单一可接受标准使用。在执行目视检查时，需要确认检查人员的视力，环境照度等影响目视检查结果的因素。同时建议考虑使用内窥镜、相机或摄像头等技术手段增加对目视检查的可靠程度。
2、参考ICH Q3C、Q3D原则，关注化学四类溶剂残留限度和元素杂质残留限度和累积效应，并完善连续生产批次最大（最多批次）生产设备洁净状态跟踪数据，实践持续清洁确认管理。
问：我们计划增加原辅料仓库的面积（由原800平变更为1600平），请问，这个变更需要提报生产许可证变更吗？
答：1、厂房及仓库的变更按照《药品生产监督管理办法》、药品生产质量管理规范等相关规定实施。
2、涉及“精神毒麻、易燃易爆、剧毒易制毒”原料，还需满足专项检查要求。
3、建议与企业所在行政地区上级主管部门沟通，确定管理实施细节。
来源：安徽省药品监督管理局
