本文涵盖了MAH药品委托及受托生产的监管政策、企业挑战、生产许可、质量管理体系及法规符合性等多个方面。讨论重点在于监管政策的变化，如检查全覆盖转为基于风险的针对性检查，强调动态监管的重要性。同时，讨论了企业如何应对监管变化、委托生产监管加强以及国外药品注册的挑战。此外，还提到了技术转移、无菌药品生产要求及药品质量控制的建议。
中国药品管理法中的委托生产规定及其与国际对比
2019年12月1日实施的中国药品管理法修订版确定了MAH制度，允许药品批文不再与生产地址捆绑，持有人可以选择自己生产或委托生产，这释放了一部分生产力，且与国际主流国家的政策一致。然而，中国在某些特殊药品如血液制品、麻醉药品等的委托生产上规定更为严格，不允许委托生产，体现了中国在药品管理上的保守态度和对社会稳定的重视。相比之下，欧美国家的政策更为开放，主要关注如何委托和监管，而非直接禁止特定药品的委托生产。
药品委托生产及原料药管理的法律限制
药品管理法及相关办法对药品的委托生产设定了严格的法律限制，尤其是对疫苗类产品的委托生产，要求必须由国家局批准，且仅限于多组分疫苗中生产者无法自行生产所有组分或临床急需的情况。此外，原料药的委托生产和登记号的转让也被严格限制，目前不允许进行。虽然有动向表明国家局正在讨论相关政策以放宽原料药登记号的转让限制，但至今尚未有公开的征求意见稿。
研发机构如何通过商业合同保护自身权益及委托生产监管
研发机构通过商业合同保护其在原料药生产工艺研发中的权益，尤其是在不具备生产条件时，需与生产型企业签订合同进行工艺转移。合同不仅规定了双方的权利与义务，也是解决纠纷的法律依据。中国法规的不断变化影响着委托生产的规则，如疫苗生产虽可委托，但存在诸多限制。2020版《药品生产监督管理办法》强调了对委托生产协议的监督检查，关注点在于双方质量体系的衔接、配合及药品质量稳定性。监管部门不仅审查协议文本，更注重协议的实际执行情况，确保药品生产的合规性和安全性。
药品生产B证申请的检查与驻场监督要求
根据药品生产监督管理办法和主体责任文件，无菌药品生产企业在申请B证时需满足特定经验要求，且需根据风险评估决定是否进行现场检查。对于生物制品委托、中药注射剂、多组分生化药及质量体系较差的企业，需要派驻场监督员进行监督，确保生产过程符合规定标准。此外，根据生物制品分段生产试点方案，需要派遣两名驻场监督员以确保生产合规。
2021年技术转移新要求及评估方法
2021年12月20日，中国国家局发布了新的现场核查文件，对技术转移提出新的要求。技术转移的成功需经过评估，包括转入方的车间布局、设备、质控能力和检验能力等。评估并非简单过程，需要深入考察转入方对工艺核心的掌握情况。此外，技术转移需明确项目负责人，形成转移小组，并制定转移方案以应对评估中识别的风险。双方应根据转移方案进行设施设备、生产工艺、清洁方法、分析方法的确认和验证。技术转移有相关指南和法规支持，如ISPE、PDA、世卫组织和国家局的转移指南，双方需在报告上审核和签字，确保信息一致性和风险评估的完整性。在设备和工艺存在差异时，可能需要先进行变更处理，以确保转移的成功。
2023年药品共线生产质量风险管理指南解读
2023年药品共线生产质量风险管理指南的重要性，指出在新增品种、非商化品种、工艺变更或设备变化时需重新评估风险，且评估需双方共同进行。指南还关注了车间多品种生产时的排产安排对清洁和换品种操作的影响，以及国内外不同认证标准对风险控制力度的要求。特别提醒，对于同时满足国内外标准的生产线，需提高风险控制力度。此外，还讨论了清洁难度对生产压力的影响以及对变更法规的学习和理解问题。
委托生产有哪些限制？
疫苗可以委托生产，但必须由国家局批准，并且只能由A证企业委托给C证企业。而对于血液制品、麻醉药品、精神药品等特殊产品，是不允许委托生产的，这是中国规定的较为严格之处。
原料药是否可以委托生产或转让？
目前原料药不允许委托生产，也不允许转让登记号，其生产企业就是登记人。若研发机构希望保证自身权益，可通过商业合同将原料药生产工艺转移给有生产能力的企业进行登记生产。
疫苗类产品委托生产的具体监管措施有哪些？
根据2020版《药品生产监督管理办法》，即使委托生产，疫苗类药品仍需满足特定条件，如临床急需、多组分生产需求等，并且委托双方都需要进行严格的质量评估和制约。同时，在日常监督检查中，重点检查委托生产协议的落实情况以及双方质量体系的衔接配合和药品质量稳定性。
企业申请材料及监督检查的执行情况是怎样的？
当在B证企业申请时，各省级局有权在国家局原有要求基础上提出附加要求。对于受托企业的监督检查，一般由受托企所在省局进行，但是否执行取决于该企业是否为新生产线或老生产线。如果受托企业是新生产线，则会进行检查；若企业运行正常，则可能不进行检查。另外，过去对于同意受托生产意见的出具并无法律依据，是各省局自行操作。到了2023年，132公告对此进行了确认，并指出现在出具同意受托生产意见是有依据的。
申请生产许可证需要完成哪些基础工作？
申请生产许可证需完成药学研究、毒理学研究、临床实验，确定质量标准，完成工艺验证，并做好各种核查检验工作。对于新建公司在研发过程中想要申请许可证已不可能，必须先完成三级临床试验和工艺验证，甚至在某些情况下还需完成六个月稳定性实验后，才能申请生产许可证。
申请B证时是否需要检查？
一般情况下，申请B证是需要安排检查的，依据是2023年《药品生产监督管理办法》和主体责任文件。特别是生产无菌药品的企业，还需满足特定的经验要求。这些要求在国家局正在征求意见的中国GMP附录一中有明确规定，这表明这些要求已成为常规认识。
哪些企业需要派驻驻场监督员？
根据2023年的规定，生物制品委托生产的B证企业、中药注射剂、多组分生产生化药以及质量体系较差的C证企业，都需要派驻驻场监督员。此外，对于进行生物制品分段生产的试点方案，也需派两名驻场监督员。
委托生产时样品检验有何要求？
在委托生产中，原则上应尽量避免委托第三方，如果必须委托，必须由持有人出面评估第三方实验室条件并签署协议，确保检验实验室具备相应标准品、仪器和专业人员。对于特殊病症的药品，需要按照每十批抽取一批进行实验室检验，同时对留样和不定期进行检验对照，确保结果准确可信。
对于同一品种委托多家生产企业的工艺质量一致性有何规定？
云南、广东和福建三省明确要求，如果同一品种委托多家生产企业生产，必须确保工艺质量一致。而在浙江，则允许在省内不同地方生产的工艺有轻微差异，但程度不超过中等变更范围。其他省份的态度各异，山东和河北等省表示可不一样，但需避免过大差异。
2025年新发的B证数据中，各省具体情况如何？
福建以广生堂为代表的企业较为有实力，北京、上海、天津、重庆等地研发企业较多。浙江、山东、山西、湖南等地企业数量也较多，江西则围绕福建省转移承接部分产能。
在2025年1月1日至6月1日间，从新发的B证数据来看，哪些省份表现比较突出？目前长三角和珠三角在生物医药行业中的地位如何？
广东表现得比较突出，上海创新能力强，长三角地区尤其是安徽也受益于电子医药行业的转移，同时海南等地也有较强的研发实力。长三角和珠三角在生物医药行业中仍处于领先地位，即使面临成本高、企业压力大等问题，但依然吸引了较多企业在此发展。
文件中关于B证（委托方）和C证（受托方）的主要变化是什么？
文件强化了技术转移要求，从原先的配备技术转移机构改为成立技术转移工作组并明确负责人职责。此外，文件还要求在条件变化时重新评估共线策略，并每季度年度进行风险研判，双方需向各地药监部门报告。
文件中对于变更管理有哪些重要调整？
文件新增了对变更管理的严格要求，如增加“在条件变化时必须重新评估共线策略”的内容，并强化了信息化管理，鼓励采用远程审计方式，以降低审计成本。
对于长期停产生产线的检查条件有何变化？
文件放宽了长期停产生产线的检查条件，无菌生产线停产三年、其他车间停产五年才需要检查，相比之前的停产一年就需要检查有所放宽。
关于抽检的规定有何变动？
抽检规定从全覆盖改为基于风险进行，但实际覆盖率不会降低，同时调整了禁止委托生产的部分情形，如将临床价值低同质化改为疗效不确切易滥用等。
文件附件的申请资料有哪些变化？
附件申请资料从11项减少至8项，删除了持有人的评估报告，并对高风险品种区域活性检查的时间要求进行了调整。
对于B证和C证共同承担法定义务和责任的看法是什么？
认为B证和C证在委托生产业务关系中应共同承担法定义务和责任，保证药品质量是核心目标，同时也需推动产业深度转型升级。
技术转移过程中如何避免技术泄密问题，以及对于资金和设施的要求是什么？
技术转移过程中，如果担心技术泄密，B证企业应有足够资金建设厂房和拥有自有团队来确保技术安全。如果产品具有市场价值和创新性，则可通过融资或贷款来筹集资金，以满足B证企业对C证企业进行技术转移的支持需求。
2021年12月20日现场核查文件中对技术转移提出了哪些新要求？
2021年12月20日，中国国家局发布的现场核查文件中对技术转移专门提出了新的要求。这一要求强调了对技术转移进行持续管控的合理性，并要求企业在技术转移前进行详细评估，确保转入方车间布局、设备、质控能力等能够满足工艺要求。
技术转移成功的必要条件是什么？
技术转移的成功在于充分评估和周密规划。首先需要对转入方进行详细评估，确认其是否具备检验和生产该产品的能力。其次，技术转移不仅仅是简单的三批生产验证，而是要对接双方负责人，成立转移小组，明确职责，并在项目管理上强调风险控制。此外，双方需严格审核转移文件及生产工艺要求，并对存在的差异进行风险评估及防控措施制定。
对于技术转移的指南和法规有哪些来源？
目前全球对技术转移已有充分研究并制定了众多指南和法规，如ISPE、PDA以及世卫组织和国家发布的相关指南。企业在技术转移过程中应参照这些官方发布的法规指南执行，并在转移前做好评估和变更，确保转移工艺与原工艺基本一致或可接受范围内的差异，并通过持续的风险研判和年度质量回顾来监控和防控风险。
对于C证企业，在药物警戒和紧急情况处理方面，是否需要有指定的药物警戒负责人，并且人员数量是否与受托生产的产品数量有关？
是的，C证企业即使没有自己的产品，作为受托生产商也必须建立药物警戒制度，并且根据产品数量配备相应的人员。如果涉及多个产品的委托生产，可能需要五六个人来处理药物紧急工作，包括信息收集、初步评估以及与B证企业讨论等环节。
质量体系衔接方面有哪些关键点？
双方都需要明确项目负责人，即B证指定一个质量负责人，C证则指定一个项目负责人，明确各自的职责。特别是在C证企业接受多个产品时，需要清晰界定对接关系，并确保能查阅相关文件，同时通过电子记录文件夹或纸质记录等方式隔离不同产品数据。
如何利用信息化手段提升审核效率？
鼓励采用信息化手段进行文件传输和审核，以提高效率并节约成本。双方需明确信息传递方式，尤其是远距离协作，减少不必要的实物运输成本。同时，建立技术信息沟通程序或技术信息传递SOP，涵盖销售、经营、注册、药物警戒、投诉及生产偏差等方面的信息沟通。
对于新增品种、工艺变更等情况，如何进行风险管理？
遇到新增品种、新增非商业化品种、生产处方和工艺变更或设备变化时，应重新进行风险评估，且双方都要参与评估过程。此外，对于同时承担国内外不同监管尺度的企业，要特别关注风险控制，确保符合各国法规要求。
第11条关于委托生产物料和产品的留样及考察管理的规定是否存在不合理之处？
第11条虽然经过调整，但仍被认为不合理。按照该条款，委托生产药品的双方均需进行物料和产品的留样及考察，这一规定违背了公平原则，增加了不必要的负担。建议在合法合规的前提下，根据实际情况灵活处理此类事务。
关于B证和C证的整体经验要求有何调整？
文件中对B证和C证的整体经验要求做了合理调整，即至少一方需具备相应经验。
关于药品生产监管文件的执行细节，如异地生产、恢复生产等方面有何变化？
文件规定了先出具委托生产同意书再办理B证，之后再办理C证的流程。对于异地生产，非跨省相对简单，跨省则复杂一些。
文件草案修订过程中，对于长期停产企业的处理方式是怎样的？
文件草案对于长期停产企业的处理相对宽松，允许企业在满足条件的情况下恢复生产，不一定需要新建车间。同时，对恢复正常性检查的周期进行了调整，从全覆盖改为基于风险的针对性检查。
对于违法行为的处罚措施以及相互通报制度有何具体内容？
文件列出了具体的处罚类型，并强调了相互通报制度以加强监管力度。此外，还要求企业一年内完成整改，并常规自查，鼓励信息化建设以提高监管水平和便于远程沟通。
在文件要求下，对于药品生产场地的变更，是否需要先恢复生产再进行场地变更？如果企业因加工费问题未能生产，且涉及药品再注册和变更生产场地，应如何操作？
这取决于所在省份的具体政策，如果不在2025年5月以后的新政策范围内，需要尽快在原场地生产一批药品以恢复生产状态，并在条件允许时再进行场地变更。建议该企业在原场地尽快恢复生产，以确保符合再注册要求，同时与当地省局沟通相关事宜，因为存在政策差异，需按省局最新规定执行。
关于一类创新药NDA后能否直接办理B证，有何看法？
根据2023年132号公告的规定，中药注射剂委托生产必须满足一定的生产文件年限要求，因此即使新政策实施，中药注射剂也无法直接通过NDA后办理委托生产B证，需要自行建设工厂。
对于仅做国外药品注册的企业，新政策对其是否有直接影响？
新政策中关于加强委托生产监管的部分对只做国外注册的企业没有直接影响，但应注意出口药品管理的相关文件，因为该文件要求出口药品的生产工厂需获得中国生产许可证。
同一集团子公司AB共享一张药品生产许可证的情况下，C委托AB进行中药制剂生产，C的委托产品留样工作能否由AB完成？
如果A和B属于同一集团且共用一张药品生产许可证，理论上A和B视为一家公司，AB之间的委托生产可以视为同一质量体系，因此C委托生产时，AB可以完成C的委托产品留样工作。
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