突变类型众多,首个国产从G12C亚型突围
RAS基因是一种重要的致癌基因,其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS是RAS家族的三个亚型(KRAS、HRAS和NRAS)之一,且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变,是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一,研究表明,近90%胰腺癌、30%-40%结肠癌、15%-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变。
命途多舛,KRAS G12C研发依旧火爆
KRAS G12C抑制剂瞄准的是非小细胞肺癌(NSCLC)这个大市场,从目前已上市药物及在研KRAS G12C来看,几乎都是以NSCLC作为首发适应症。据不完全统计,全球大约有70个以KRAS为靶点的在研项目,有一半以上的试验均围绕KRAS G12C抑制剂开展,其中进入临床Ⅱ期及以上阶段(含上市药物)的NSCLC适应症相关的KRAS G12C靶向药物管线有10条。
在国内,除了刚上市的氟泽雷塞,整个KRAS G12C抑制剂赛道来到爆发前夜,正大天晴/益方生物的格舒瑞昔已于2023年12月申报上市,有望于2024年Q4获批;加科思的戈来雷塞也在2024年5月递交了上市申请,有望于2025年Q2获批。
此外,安进的Sotorasib(索托拉西布)目前已在国内进入治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床阶段;BMS的Adagrasib(阿达格拉西)也正在国内开展治疗非小细胞肺癌、结直肠癌的Ⅲ期临床。
信达生物胜算几何?
虽然信达生物抢先一步,推进氟泽雷塞率先突围,但是除了要面对大量KRAS G12C追兵的穷追猛打,当前国内外的KRAS抑制剂赛道正处于一个快速扩张的关口,除了爆火的靶向KRAS G12C抑制剂,KRAS的其他突变如G12D、泛KRAS抑制剂纷纷到场踢馆。
G12C亚型在所有KRAS突变中占比并不是最大的,还有更为普遍的G12D和G12V突变等,相关靶向药物的开发或将撬动更大的市场,因此G12D是很多药企锁定的一个大热方向。
目前全球靶向KRAS G12D的抑制剂的研发最高阶段为临床II期,国内恒瑞医药跑得最快,其KRAS G12D抑制剂HRS-4642已进入临床I期,在2023 ESMO年会上公布了其I期研究的阶段性结果,在已入组的18例受试者中,1例达到部分缓解(PR),疾病控制率(DCR)77.8%,53.8%的受试者靶病灶缩小。对于达到DCR的患者,中位治疗持续时间为2.4个月,50%左右的患者仍在接受治疗。
除恒瑞医药的HRS-4642,还有2款国产KRAS G12D抑制剂已经开始崭露头角,在临床前阶段就获得海外玩家的青睐。去年8月,劲方医药与Verastem Oncology合作开发包括G12D抑制剂GFH375在内的3款RAS通路靶向药,协议总额超过6.25亿美元,目前处在临床I/II期临床;去年11月,祐森健恒与阿斯利康就KRAS G12D抑制剂UA022达成超4亿美元合作。
此外,由于KRAS G12C、KRAS G12D等靶向药物只能针对该种突变的癌症患者,对于其他突变或者野生型的患者并不适用,因此开发一款能对所有KRAS进行“通杀”的KRAS抑制剂也被提上日程。
今年7月,泛抑制剂吹响了进击胰腺癌领域的号角,Revolution Medicines的Pan-RAS(ON)抑制剂RMC-6236公布了令人振奋的I期数据,单药二线治疗KRAS G12X突变胰腺导管癌(PDAC)患者的ORR为27%,疾病控制率达87%,即将进入临床Ⅲ期。
整体来说,基于KRAS G12C的国内追兵将至,氟泽雷塞的市场独占期并不会太久,同时KRAS G12D、泛KRAS等不断崛起,信达生物未来面临的竞争并不轻松。
结语
据弗若斯特沙利文预测,全球KRAS突变阳性药物市场将快速增长,从2022年的7亿美元增长到2030年的148亿美元,期间复合年增长率为47%;预计中国KRAS突变阳性药物市场在药物获批后将快速增长,从2024年的6亿元增长到2030年的215亿元,期间复合年增长率为82.6%。