从靶点确认到阿哌沙班结构的确定，总共用了大约10年的时间，但是因为临床前的研究非常扎实，阿哌沙班在临床中进展非常顺利。结合整个研发历程，我们利用ADMET成药性预测平台重新诠释整个研究过程，尤其针对这其中的成药性分析过程。
第一个临床候选化合物DPC423的确定
基于先导化合物SA862,研究者主要从结构ⅠⅡⅢ三个方向进行改进，虽然结构Ɪ和结构Ⅱ的化合物表现出优秀的抑制FXa活性，但研究者在后续的成药性研究中发现这些化合物生物利用度很低，而且半衰期很短,进而改变策略，引入碱性较低的苯胺形成结构Ⅲ，基于该结构，设计了一系列的化合物，这些化合物的膜渗透性和生物利用度普遍升高，结合活性数据以及药效研究，最终确定化合物17h（盐型DPC423），具有良好的成药性和药效活性，并推进到临床研究阶段。
DPC423在成药性方面，虽然表现较好，但是Vd太大，有可能有体内蓄积的风险，另外AiDMET预测出还有hERG风险,且在后续的动物试验药效研究中，DPC423跟现有的治疗药物相比，并没有明显的优势，这些都促使研究者对该类药物结构进行下一步的改进。
razaxaban结构的确定
前期的研究显示P1结构的改变对化合物的药效活性有积极影响，进一步对P1和P4进行研究，用氨基苯代异恶唑取代DPC423的苯胺P1部分，使化合物对胰蛋白酶和血浆钾激肽具有更高的选择性，另外在P4基团的末端环上添加苯基咪唑杂环，增加溶解度和降低亲脂性，并用二甲氨基甲基取代咪唑的2位降低血浆蛋白结合，使效价、选择性和药代动力学达到最佳平衡，获得化合物11d（razaxaban）。
研究者对P4结构的研究时，首先筛出结构11a,分子11a活性最优，渗透性表现也可以。
接下来对P4部分进一步优化，采用二甲氨基甲基取代咪唑的2位，显示出化合物的血浆蛋白结合率降低，溶解度增加，获得化合物11d（razaxaban），该化合物推进到临床研究。
Apixaban结构的确定
前期研究的化合物均存在酰胺键结构，有可能在体内被水解成吡唑甲酸和联芳胺，后者具有潜在的致突变作用的风险，因而需要避免产生毒性的警戒结构，基于结构变换最小原则，将酰胺环合到吡唑环上，形成并合的杂环结构，以提高活性、代谢稳定性和安全性。
研究者结合活性和成药性，确定上图结构，接着对上图中的R结构进行研究，最后确定结构13f，具有较好的渗透性和生物利用度，因此将将氨甲酰基固定，进一步优化。
研究者接着对P4结构进行优化研究，最终获得化合物40（Aripiprazole），体外活性和选择性优于Razaxaban，并且Vd更低，清除率也更低。
阿哌沙班的分子结构设计过程精益求精，在早期获得多个活性和成药性较好的化合物时，研究者并未急于开发，而是不断的对活性和成药性进行研究优化，我们利用ADMET成药性预测平台对整个研究过程中的成药性部分进行分析，预测结果与真实筛选结果一致，因此在创新药化合物设计过程中采用ADMET预测平台，整个研究过程时间将会大大缩短。
