近日，一家名不见经传的Biotech瑞宏迪，自主研发的一个基因治疗药物IND（Investigational New Drug,新药临床试验申请）获中国CDE受理的消息，却引起了市场的关注。
消息受到市场关注，主要原因是瑞宏迪是恒瑞医药的子公司。这个编号为RGL-193的AAV双基因药物，也被解读为是在技术路线、适应证等方面都相当激进的尝试。
老大哥恒瑞创新之路已经很久远了，但走体外孵化之路却是这两年才开始的。这些年来，成立的恒瑞源正、瑞石生物、瑞宏迪，包括在美国的Luzsana、Hercules，覆盖了细胞治疗、JAK、AAV和mRNA、ADC、GLP-1等多个技术领域，也反映出恒瑞对待子公司的不同策略和选择。
从过程来看，恒瑞的创新似乎走的是“雨露均沾”的模式：研发项目众多，基本每个领域都覆盖。不过，即使公司运气再好，也无法保证每一条管线都能发挥出其应有的价值。
但在当下一个制药公司分工之下，管线出海授权卖出去、交与他人推进也是国内企业的一种选择，最后的看牌权不一定留给自己。这大概也是恒瑞成立的子公司独立发展、但保持较大的股权的原因——恒瑞对这些项目的去向要自己说了算。
在顺着创新的风向逐步完成转型之时，谁也不知道恒瑞沿途撒下的火种，会不会有一天就燃烧成first in class或best in class的烟花。
双基因疗法：创新机制还是“闭眼开枪”？
瑞宏迪RGL-193的适应证是帕金森病，“该药目的是将提高左旋多巴的转化效率，保护并修复受损的多巴胺能神经元，以期达到延缓疾病进展，减少口服抗帕金森药物用量。”这是瑞宏迪宣称的这款药的目的。
在正式进入临床之前，该药的IIT（研究者发起的临床研究）已释放出首例手术给药消息：中国科技大学附属第一医院神经内科施炯教授团队、神经外科牛朝诗教授团队共同参与，使用脑立体定向技术和对流增强给药技术，成功将RGL-193注射液递送至患者脑组织特定靶区，“患者术后恢复良好，已平安出院”。
AAV是一种基因治疗技术，以腺相关病毒（AAV）为载体，将外源基因传递到目标细胞中以治疗疾病。业内人士指出，AAV是成熟技术，美国早有多个产品上市，瑞宏迪这个管线的特别之处在于双基因靶点，以及用于帕金森病。
但是，目前帕金森病致病机理不清，并没有确认的基因靶点，因此双基因靶点“只能说是为了增加中奖率”、“闭着眼睛开枪，用散弹枪最好，总有个把钢珠中靶”。这是药物开发上的一种策略，尤其是对这类机理并不太明确的疾病。
帕金森病全球患者数量在1000万人左右，约是阿尔兹海默症的五分之一，我国约占半数。和阿尔兹海默症类似，帕金森病在病理机制研究和药物研发上都是难啃的骨头，基因疗法算是较新的尝试，“有望继左旋多巴药物、脑起搏器，成为帕金森病治疗的第三次革命性治疗技术”，瑞宏迪方面介绍。
也有从业者对于瑞宏迪的双基因尝试表示鼓励，“这种大适应证，需要冒险，否则不会有突破”、“不上临床尝试就永远没有进步”。
“帕金森是个比较复杂的退行性疾病，发病原因很多，相关的基因也很多，搞个多靶点可能是更好的，但是这需要他们验证得够好才行。”有相关从业者评价。
业内人士指出，帕金森病目前没有可以治愈的药物，只能控制症状，大部分是靠激发多巴胺，即增强多巴胺活力或补充外源性多巴胺。而又因为致病机理不清，“帕金森病药物疗效很难客观评价”。
从瑞宏迪的介绍来看，公司的这个新药也不例外——目的是减少口服抗帕金森药物用量，减缓耐药性，而并不是治愈。
而即便是将帕金森病药做到上市，其商业化前景也很难预测——帕金森病并不是致命的癌症，尤其是在支付条件受限的国内，“很多人就不治疗”、“鲜有产品做过5亿销售额”。
大厂押注未来
瑞宏迪官方资料显示，公司成立于2021年8月，董事长是廖成，恒瑞副总经理，曾带领团队从头开发超过30个新药分子，领头为公司申请国内外专利近百项，在恒瑞一众高管中是作为技术专家“廖博”的存在。
有知情人士称，瑞宏迪带有试点性质，恒瑞“有了体量就需要做一些探索”，这是押注未来的一种方式。
除了AAV平台，瑞宏迪还有mRNA脂质体平台，有自主知识产权的mRNA递送系统和mRNA载体结构。
目前，瑞宏迪公开的mRNA产品有三个，包括一个mRNA蛋白替代疗法药物，适应证下肢缺血性疾病，IND已获默示许可；其他两个是mRNA肿瘤疫苗，适应证分别是胰腺癌和联合其他药物的胰腺癌术后辅助治疗，都在IIT阶段。
比起已被验证的AAV技术，mRNA算得上是基因治疗里更“先进”的转录技术。新冠疫情之时辉瑞与BioNtech、Moderna的两款疫苗使得mRNA在递送技术的发展上迈了一大步，围绕这个赛道各个环节的投资密度也多了起来。
成立于2021年的瑞宏迪将重点放在mRNA技术，或多或少也受了当时“风口”的影响。
转年时过境迁，投资环境很快冷却，但2022年9月，创新药资本寒冬下瑞宏迪仍拿到了4.98亿元的融资，投资方皆是恒瑞医药的关联方。恒瑞医药由100%控股到持股比例38%，在这次交易中获益2.91亿元，其他投资方恒瑞集团、盛迪基金、迎泰资产管理持股比例分别是28%、19%、15%。
虽然新冠疫苗早成明日黄花，但mRNA这项技术仍被看好，肿瘤疫苗、蛋白替代疗法都是mRNA的主流研究方向。不过，这两个方向全球范围内尚无产品获批上市，进展最快的Moderna联合K药用于高危黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗的mRNA肿瘤疫苗，最快会在2025年实现商业化。
业内人士表示，mRNA作为一项新技术，在安全性、有效性上还有诸多不确定性。在传染病这个风口过后，未来mRNA技术的临床开发进展、商业表现会如何，还要等待时间来验证。
而重注mRNA且刚刚有管线进入临床阶段的瑞宏迪，未来发展会如何，现在言之可能也为时过早。
一哥子公司的不同境遇
十多年前，恒瑞给人的印象还是fast follow，“有一套成熟体系去推测各大公司的管线代号是哪个靶点，以推得快推得准闻名”。近年，恒瑞开始高频次向外强调要做first in class和best in class。
大公司决策体系复杂，成立像瑞宏迪这样的子公司，是打磨锐利弹头、提高创新效率的好办法。
恒瑞成立子公司来做创新，最早可以追溯到2015年成立恒瑞源正，定位是细胞治疗公司，而且是实体瘤方向，当时在国内不可谓不超前。在研产品管线有MASCT、TCR-T、TCR双抗等多个产品管线，其中一线治疗软组织肉瘤的MASCT管线已进入临床二期，治疗宫颈癌的TCR-T管线进入临床一期。
恒瑞源正在2019年至2020年密集拿了三轮融资，又在2023年5月和2024年1月分别拿下超2亿元和超1亿元的融资，其中投资方就包括恒瑞医药。
“五年前，恒瑞已经拥有立项速度和成本，开始拼临研速度；五年后，临研速度基本世界第一了，开始拼立项数量，质量和高难项目水平。”有观察人士称。
在从业者看来，恒瑞在许多研发领域的创新速度其实并不算慢，甚至常常先人一步，比如细胞治疗、siRNA、ADC、GLP-1，都是早有布局，甚至早于这些领域的一些头部biotech。
但恒瑞不是一般的biotech，它拥有上百条在研管线，还有很大一部分营收来自仿制&成熟药业务，不会只集中精力在几条创新管线上。得到早期研发成果后，如何运用这些创新成果，考验着公司的战略眼光和决策能力。
恒瑞的另一个子公司瑞石生物的故事，或许表现出恒瑞对待子公司保守的一面。瑞石在2018年成立，恒瑞为其注入了核心管线JAK1抑制剂艾玛昔替尼，该药的第三个适应证上市在即，但2023年9月恒瑞解散了瑞石，收回管线自研。
知情人士称，这和艾玛昔替尼评后对于JAK1抑制剂的临床评审规则有所改变有关系，国产对手的产品从预期2027年上市延后到2030年，艾玛昔替尼的市场扩增到40亿元，因此恒瑞想把管线收回。
此外瑞石作为恒瑞的子公司，无法同和恒瑞在A股上市，也是恒瑞决定解散瑞石的原因。
其实创新资产多，玩法也可以很多。恒瑞最新成立海外“子公司”的做法，体现恒瑞开始想通了这一点。今年5月，恒瑞宣布将GLP-1产品组合打包授权给美国Hercules公司，恒瑞将得到高达57.25亿美元的销售里程碑付款，以及Hercules公司19.9%的股权。
市场解读，可以认为，Hercules就是恒瑞在美国的子公司，目前该公司的核心资产就是从恒瑞拿到的GLP-1产品组合，恒瑞还将派出代表成立委员会联合管理Hercules。而这种通过授权产品拿股权的做法，可以规避中国公司在美国发展的复杂地缘政治因素，还能在子公司上市或被其他大公司收购时实现退出回报。
这次交易，Hercules的投资方、恒瑞的合作方还有贝恩资本、RTW资本、Atlas风险投资等市场运作经验丰富的美国“老钱”公司。
虽然管线出海的水平还有争议，曾出现被人“捡漏”又转手高价卖出的情况，但自从2023年初恒瑞引入江宁军作为副总经理、BD负责人后，恒瑞的BD风格的确开始出现变化，曾在半年达成5笔license out交易，合作对象包括大厂默克。
如今这种利用创新管线和美国“老钱”合作成立新公司的做法，也说明恒瑞BD的水平在进化——埋头研发可能已不足以证明自己，怎样展示和利用手头的研发成果亦是关键。
在数个恒瑞子公司中，管线最成熟的瑞石生物提早写定了结局。此外，于2022年5月在美国成立的子公司Luzsana，曾雇员上百人，后续也没了更多消息。海外监管和文化方面的差异让“造船出海”这件事看上去艰险重重，也说明恒瑞在海外成立子公司，可能需要更加灵活的身段。
恒瑞源正、瑞宏迪、Hercules们，尚在等待一个发展的里程碑，来看这些孵自恒瑞开始独立发展的火种，能为恒瑞带来什么，能为中国乃至世界创新药带来什么。这也是行业所期待的。
本文转载自药智网，仅供参考学习。
